" 紅塵啊滾滾癡癡啊情深，聚散終有時；留一半清醒留一半醉，至少夢裡有你追隨 ……" 葉倩文的這首《瀟灑走一回》可以說在 90 年代風靡大街小巷，幾乎人人都能哼兩嗓子。不過小編今天並不是想 K 歌，而是想要談一談我們體內紅塵滾滾般的血液背後有誰在 " 追隨 "？
說起血液，它可是生命之源 , 不僅通過運輸營養物質，為機體提供能量，更是我們抵禦病毒細菌的保護傘。人體內所有的血細胞都來源於造血幹細胞，可見其有多麼重要。這群幹細胞不僅可以維持血液系統的長期穩定，也是移植治療惡性血液疾病的主力軍。不過，目前造血幹細胞來源仍是制約臨床惡性血液疾病治療的一個很大障礙。因此，深層次挖掘造血幹細胞的機制，研究清楚造血幹細胞到底是怎麼來的，有助於更有力地指導臨床，為人類造福。
前不久，中國科學院動物研究所劉峰課題組與中國科學院北京基因組研究所楊運桂課題組研究人員合作，在 Nature 雜志上發表瞭題為 m6A modulateshaematopoietic stem and progenitor cell specification 的文章，首次揭示瞭 m6A 修飾在造血幹細胞發育中的關鍵作用。這可是該研究領域的一項重要突破 ~~~
敲黑板！敲黑板！
漲 " 姿勢 " 的時候來啦！
造血幹細胞是通過內皮 - 造血轉換方式在主動脈血管底部由內皮細胞產生的。也就是說，造血幹細胞的前身其實是一群樸素低調的內皮細胞。在這項研究中，科學傢們發現一種 RNA 甲基化修飾—— m6A（下圖紅色 " 鏈條 "）通過調控造血發育重要基因的穩定性，從而決定內皮細胞（下圖綠色 " 煎餅 "）轉變成造血幹細胞（下圖藍色 " 球球 "）。也就是說，低調的內皮細胞在 m6A 的慫恿下，轉變成瞭活潑好動的造血幹細胞。
RNAm6A 修飾（紅色部分）對造血幹細胞的調控作用
這個有趣又重大的發現是如何產生的呢？
科學傢們很早之前就發現，m6A 在斑馬魚早期發育過程中發揮著重要作用。
在斑馬魚的血液 - 血管系統中，科學傢可以檢測到 m6A 甲基轉移酶（m6A 修飾的締造者之一）—— mettl3 的特異性表達。因此，他們推測 m6A 修飾在血液發育過程中可能是一個重要的調控因素。當 mettl3 這種甲基轉移酶缺失後，胚胎不能正常產生造血幹細胞，而血管的內皮特性卻明顯增強，內皮細胞很老實，呈現一片祥和乖巧的姿態（即其造血幹細胞特性表現不顯著）。這說明 mettl3 的缺失可能阻斷瞭 " 內皮 - 造血 " 轉換方式。同時，科學傢也通過 m6A-Seq（檢測 m6A 水平）和 RNA-Seq（檢測 RNA 水平）測序技術，發現 notch1a 等動脈內皮發育相關的基因在 m6A 甲基轉移酶 mettl3 缺失的胚胎中也是顯著下調的。以上證明瞭 m6A 與 " 內皮 - 造血 " 轉換方式可能存在重要關系。
因此，科學傢之後通過 YTHDF2-RIP-Seq（檢測與 YTHDF2 互作 RNA 的技術）和單堿基分辨率的 m6A-miCLIP-Seq（檢測 m6A 水平）發現，YTHDF2 結合蛋白通過識別 notch1a 上的 m6A 修飾位點調控其穩定性，以維持轉換過程中內皮細胞和造血細胞基因表達的平衡，進而調控造血幹細胞的命運決定。簡單地說，notch1a（Notch 信號通路的上遊蛋白）是 " 內皮 - 造血 " 轉化過程中的指揮部，它的降解是內皮細胞向造血細胞分化的重要信號。m6A 在說服內皮細胞轉化為造血幹細胞的過程中，通過招募打手 YTHDF2 結合蛋白識別 notch1a，使 notch1a 發生降解，瓦解瞭內皮系統的司令部，於是內皮細胞紛紛轉化為造血幹細胞。
之後這個結果在小鼠中也得到瞭驗證，證明 m6A 對造血幹細胞命運決定的調控在脊椎動物中是保守的。
m6A 修飾調控造血幹細胞產生模式圖
這項研究為我們更好地認識造血幹細胞提供瞭重要的思路和方法。隨著測序技術手段的不斷提升和復雜多樣的生物學機制的發現，我們相信在不遠的將來，上下而求索的科研工作者一定會給我們帶來全方位多領域的生物學的 " 饕餮盛宴 "！讓我們期待這一天的到來吧！
來源：中國科學院北京基因組研究所
