在公元前 335 年，亞歷山大與色雷斯地區特裡巴利人交戰，" 馬其頓的騎兵並不射箭，而是直接向敵人沖撞過去，而敵人在猛沖亂撞之間潰敗，在潰逃中有 3000 人被殺，而馬其頓方面損失瞭 11 名騎兵與 40 多名步兵。" 公元前 334 年，亞歷山大則集結瞭 30000 至 40000 名步兵與 4000 至 5000 名騎兵，跨過瞭達達尼昂海峽，並向曾經不可一世的波斯帝國發動遠征。
▲亞歷山大正率領夥伴騎兵在沖鋒
亞歷山大所面對的，是一個過去一直壓制希臘諸城邦，同樣精於戰爭與征服，並擁有比他遠征軍人數更多的大帝國。波斯軍隊邊疆的 3 位總督，包括波斯王大流士的駙馬，集結瞭 35500 名士兵，其中包括 20000 名騎兵，而亞歷山大則集結瞭手中 37100 人，包括 5100 名騎兵與 32000 名步兵。雙方在格拉尼庫斯河展開瞭一場規模空前的 " 騎兵大戰 "。如果說之前馬其頓的主要勝利是方陣來完成的，那麼格拉尼庫斯河幾乎就是純粹的騎兵之戰。波斯軍隊企圖在河岸處阻擋馬其頓軍隊，而亞歷山大則親自率領渡河。當他率領精銳的右翼夥伴騎兵渡河之際，他耀眼醒目的盔甲使得波斯騎兵紛紛沖上來阻擋他，雙方騎兵展開非常激烈的肉搏戰。
馬其頓重騎兵與波斯騎兵相比，除瞭軍隊素質更高，紀律嚴明並更加頑強之外，武器上也占據瞭上風。" 馬其頓騎兵武器較好，他們使用山茱萸木制成的諸斯同長槍，而波斯騎兵用短標槍與短矛。"
在血腥的騎兵肉搏戰中，亞歷山大親自將騎槍插入瞭大流士女婿米色瑞達提斯的頭顱裡，但他的頭盔也被另一名波斯將領用刀砍掉，幸虧亞歷山大麾下的猛將克雷塔斯用劍砍掉瞭這名波斯將領的肩膀。" 騎兵紛紛趕到，波斯騎兵無論人與馬的臉都在被長矛（諸斯同騎槍）刺殺，他們的中央陣線開始後陷，兩翼的騎兵也被突破，於是開始急切的逃命。" 顯然，波斯騎兵在希波戰爭時代的質量優勢蕩然無存。
波斯軍隊中的希臘傭兵（主要是希臘式方陣）也被亞歷山大的步騎配合迅速打垮，" 亞歷山大命令方陣向他們進行沖擊，同時命令騎兵從四面八方撲去，很快將他們盡數砍殺，沒有一個逃掉。" 這是馬其頓方陣極其典型的一種戰術，用馬其頓方陣的 " 砧板 " 進行長槍如林的沖擊，將對方的步兵戰線纏住，而精銳騎兵則迂回到側後方發動沖擊，將被纏住的敵軍屠殺殆盡。
▲格拉庫尼斯會戰中的亞歷山大
在格拉尼庫斯河之戰後，更大規模的伊蘇斯會戰又一次顯示瞭馬其頓方陣與重騎兵的緊密配合。公元前 333 年，波斯人不再是邊境總督來面對亞歷山大，而是波斯王大流士親自率領軍隊而來。如果格拉尼庫斯河會戰中雙方人數相當，伊蘇斯會戰則是波斯軍隊像以往一樣，面對希臘世界的軍隊時占有數量絕對優勢。盡管阿裡安等古典史學傢宣稱波斯全軍人數為 60 萬人，但這顯然被誇大瞭，現代軍史學傢一般同意 95000 — 100000 人這個數字。當然，即使這樣，面對亞歷山大的 40000 名士兵，還是占據瞭絕對優勢。
與格拉庫尼斯會戰不同，大流士親自出征使得波斯騎兵預備瞭前所未有的高質量。現代史學傢經過分析認為，波斯此戰大概動用瞭 10000 名騎兵，其中有一半都是重型鐵甲騎兵，而馬其頓重騎兵與輕騎兵加起來是 5000 多人。至少，在紙面上看，波斯騎兵占據瞭優勢。
此外，波斯相對於希臘人顯得虛弱的步兵也得到瞭很大的加強。這一次波斯軍隊的步兵主力是希臘傭兵，同時也配備瞭大量的卡達克步兵。根據希臘史學傢阿裡安的記載，" 他們都是重裝部隊。"
▲波斯騎兵
而且之前亞歷山大的戰略出現瞭一些判斷失誤，這些失誤都被大流士利用瞭。比如亞歷山大判斷大流士會從南面的敘利亞山口通過，而大流士則出人意料的率領大軍從背面的阿曼山口順利穿插（或許亞歷山大並不如大流士熟悉地形知道這個山口的存在），直接率領大軍避開瞭正面，迂回到亞歷山大的後方。波斯人占領瞭亞歷山大留在伊蘇斯的大營，俘虜瞭所有的傷員和物資，截斷瞭亞歷山大整個東征軍的補給，並將馬其頓傷員全部剁掉雙手，向亞歷山大示威。這個重大失誤讓年輕的馬其頓國王似乎陷入瞭絕境。
▲使用西弗斯雙刃短劍的馬其頓重騎兵
一般軍隊在此種情況下，往往會上演的是 " 大亂而潰敗 " ( 可以參見官渡之戰中袁紹的軍隊 ) 。但亞歷山大依舊豪情萬丈，並指出自己的優勢，" 大流士將兵力限制在瞭一個狹窄的空間中，波斯軍隊人數雖多，卻不見得有利，他們的士兵，不是希臘人的對手，而我們的士兵則是歐洲最勇猛善戰的勇士。" 亞歷山大還追述瞭麾下將士們以往已經取得的勝利，對每件英勇崇高的個人功績，他都知道的一清二楚，並一一列舉。戰士們被統帥的氣勢所鼓舞，" 他們圍起來，緊緊握住國王的手，向他高聲歡呼，要他率領他們前進。"
一部分文學作品會過多誇大戰略在戰爭中的實際作用，渲染 " 運籌帷幄於千裡之外 " 這種較為虛幻的詩化戰爭效果。但在歷史上，實際運用戰略與戰術、裝備密不可分。最重要的，最基礎的力量依然是軍隊的訓練水平、裝備能力、戰術素養等硬實力。在古典時代或中世紀時代，滿足瞭這些條件，同時統帥的軍事威望足夠高，能夠得到麾下將士的信任。那麼，即使在戰略上有失誤（而且往往戰略失誤具有很大的偶然性），也是完全可以彌補的。
顯然，亞歷山大與他麾下的馬其頓軍隊均是如此。因此，當認為自己已經占據整個戰略主動的大流士三世，率領兩倍以上對手人數（以下數字皆為現代史學傢整理的數字，而非原始阿裡安等當時希臘史學傢的記載）的波斯大軍，從背面向亞歷山大推進之時，他不會想到自己雖然親率大軍，盡遣主力，但這天依然屬於亞歷山大。
兩軍在伊蘇斯河對陣，中央陣線是馬其頓方陣面對波斯的希臘雇傭兵與卡達克重裝步兵，而雙方都將決定性的力量放在右翼——波斯將鐵甲重騎兵 5000-6000 人放在右翼，而亞歷山大則將他的 2000 名近衛馬其頓重騎兵與 1800 名色薩利重騎兵放在右翼。雙方都企圖以 " 右勾拳 " 來擊倒對手。
▲色薩利重騎兵
不過之後，亞歷山大進行瞭一次秘密調動。他將 1800 名色薩利重騎兵悄悄地在長矛大方陣的掩護下，從中央陣線背後調到瞭左翼，並且躲藏在大方陣後不讓波斯軍隊看見。當戰鬥開始之際，馬其頓方陣開始穩步向波斯軍隊推進。但馬其頓軍隊在推進到波斯弓箭射程之際，在亞歷山大的親自帶領下，其右翼的步騎兵立刻同時開始猛攻，以減少波斯箭雨造成的損失。波斯弓箭手的漫天箭雨雖然射向亞歷山大的夥伴騎兵，但在夥伴騎兵良好的防護面前，沒有造成的太大的損失。很快，夥伴騎兵舉著恐怖的諸斯同騎槍，如雷霆一般沖向波斯步兵，而馬其頓近衛步兵也緊跟其後，波斯軍隊的左翼在猛攻下被突破。
波斯方面也以自己的主力——右翼鐵甲騎兵對馬其頓軍隊的左翼進行突擊。這裡是亞歷山大軍中經常被賦予 " 左翼 " 指揮的大將——帕曼紐在指揮，波斯鐵甲騎兵擊潰瞭亞歷山大佈置在左翼的希臘聯軍騎兵，並向馬其頓方陣左翼開始迂回包抄。這個時候，亞歷山秘密調到左翼後方的 1800 名色薩利重騎兵起瞭關鍵作用。他們發動的反沖鋒阻擋住瞭波斯鐵甲重騎兵的突擊，並形成膠著。
這樣，左翼被突破的波斯軍隊喪失瞭戰場主動權。親自率領突破波斯左翼的亞歷山大，開始聯合中央陣線的馬其頓方陣猛攻波斯中軍——大流士所在。這裡佈置著大流士的步兵禁衛軍，所以戰鬥非常激烈，但兇猛的馬其頓方陣還是占據瞭一定的優勢。
關鍵時刻，或許是咄咄逼人恐怖的馬其頓長槍讓波斯王產生瞭對自己安全的擔憂。大流士逃跑瞭。他調動他的戰車向後轉，遇上崎嶇的山路，就換成戰馬逃命。統帥意志力的喪失讓波斯大軍全軍崩潰。本來在波斯右翼，與色薩利重騎兵對決，並不處於下風的波斯鐵甲重騎兵，看見 " 大流士已經逃跑，而希臘雇傭兵隨即像割草一樣被馬其頓方陣大批撂倒，他們也轉身逃離。"
大潰退開始瞭，而那些波斯鐵甲重騎兵與卡達克重步兵，這時因為裝備太重而撤退速度緩慢、疲憊不堪。驚恐萬狀的人馬擠在一起亂沖亂撞，被自己人踩死的幾乎與色薩利重騎兵踩死的一樣多。
▲伊蘇斯會戰亞歷山大方陣沖擊波斯軍
伊蘇斯河的全勝證實瞭亞歷山大的斷言。這也是希臘世界自希波戰爭以來，在陸戰中第一次面對波斯帝王親自統帥的最強主力並取得完勝。顯然，伊蘇斯河會戰中的波斯軍隊無論步兵或騎兵，都是最強悍的波斯軍隊，但也許還不夠強悍——在硬碰硬的對決中，他們依然不是馬其頓方陣與夥伴騎兵的對手。亞歷山大則在戰略失誤的狀態下，依然依靠過硬的戰鬥素質，在決戰中利用良好的配合完全打垮對手。
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