那麼問題來瞭：
長壽跟 DNA 有什麼關系？你怎麼知道它們有這種關系？
怎麼改基因？管住嘴邁開腿嗎？
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文 / 張銀聰 宋夢嬌 沈義棟
時間總是那麼殘酷。終有一天，你會發現眼角的魚尾紋又多瞭幾條，臉上、手上開始出現褐色斑點，再也不能一口氣從一樓爬上六樓瞭。接著，你不得不戴上老花眼鏡才能看清眼前的報紙，隻能拄著拐杖才能行走，漸漸地記不清以前的事情。更讓人畏懼的是，隨著年齡的增長，人們罹患各種疾病的風險也逐漸增加。糖尿病、癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病，無一不在剝奪著老年人的健康和生命。衰老就像一個魔咒，不知不覺侵蝕著每一個人的生命。
吃的少，活得久？
這個結論對吃貨不太友好 ……
20 世紀 30 年代，美國科學傢麥凱首次報道，通過飲食限制能將大鼠壽命延長 40%，且它們比同齡的大鼠更健康。此後有大量實驗表明，限制飲食攝入可使果蠅、酵母和嚙齒類動物的壽命得到延長。
從 1989 年起，美國威斯康星大學的研究者對 76 隻恒河猴進行瞭為期 20 年的飲食限制實驗，發現節食同樣能延長靈長類動物的壽命。然而，3 年後美國國傢衰老研究所發佈瞭另一份報告，他們發現對恒河猴進行飲食限制並不能延長其壽命。
這就很尷尬瞭 ……
同樣是對恒河猴的實驗，結果卻截然不同，這主要是因為研究者對飲食的標準不同，套用莊子的話來說：" 子非猴，安知猴之飽？" 這兩個研究讓人們開始質疑：限制飲食是否真的能對人類起到長壽的作用？
" 民以食為天。" 即使限制飲食可以長壽，這可能也不是每個人都願意的。而且，限制飲食有諸如記憶力減退、骨質疏松等副作用。如果不需要節食就能長壽，無疑更加令人期待，而這需要我們真正瞭解限制飲食獲得長壽背後的機理。
放開那群猴子，
來研究一下蟲子
說到分子水平上的衰老研究，不得不提秀麗隱桿線蟲（下文簡稱線蟲）。
線蟲隻有 1 毫米長，在顯微鏡下全身透明，能清楚地看到每一個細胞。在實驗室裡，它們被養在塗有大腸桿菌的瓊脂板上，每一次蠕動都在身後留下完美的正弦曲線。線蟲堪稱諾貝爾獎的 " 神助攻 "：它們最早在 1965 年由生物學傢悉尼 · 佈倫納作為模式生物引進實驗室，到 2008 年，利用線蟲完成的科學研究已獲得 3 次諾貝爾獎。
通體透明的線蟲
線蟲的生命很短暫，平均壽命隻有 21 天。早在 20 世紀 80 年代，科學傢就利用化學誘變的方法獲得瞭上百種突變體線蟲。80 年代初，科學傢驚奇地發現，有一種突變體線蟲竟然活得比野生型更久更健康。這個突變體僅有一個基因和野生型不一樣，這個基因就是 age-1，它在哺乳動物中的同源物很快被找到，是胰島素通路中的一個重要的酶。
這一發現打開瞭衰老的秘密花園之門。到目前為止，已經發現的與長壽相關的基因包括 FOXO3（存在於大量長壽人群中）、FOXA（與限制飲食相關）、SIRT1（與代謝相關）等。這些基因幾乎都首先在線蟲中找到。隨著研究的深入，越來越多的基因及其調控的代謝方式被發現和解答，壽命的生物學密碼正逐漸被解開。
真相隻有一個—— DNA 修飾！
每個人體內都有自己的一套遺傳物質—— DNA。DNA 由 A、T、C、G 四個不同的核苷酸排列組成，不同的排列方式組成不同的基因和調控元件。它們就像上帝的語言，書寫著生命的密碼。調控衰老的基因自然也是由其編碼。DNA 編碼的基因是與生俱來的，因此，長壽的父母往往也有長壽的孩子。
但是，這並不是長壽的全部秘密。同卵雙胞胎的 DNA 序列完全一樣，雖然他們同年同月同日生，但不是同年同月同日死，這在一定程度上就是 DNA 修飾的作用。控制基因表達的除瞭 DNA 上的調控元件，還有 DNA 修飾。
DNA 修飾就好比刻在一塊玉石上的精美圖案，它並非與生俱來，而是可以後天添加上去的。隨著年齡增長，為應對不同的生活方式和環境變化，DNA 修飾會發生很大的變化。DNA 修飾可以作為衰老指標直接預測個體壽命。在衰老研究中，DNA 修飾被形象地稱為 " 表觀遺傳學時鐘 "。
生命天平的傾斜
那麼，這些 DNA 編寫的長壽密碼是如何起作用的呢？根本而言，長壽密碼的作用在於維持我們體內的各種穩態。
如果把人體比作一臺機器，那麼這臺機器在不停運轉的同時也在不停地損耗。如同工廠裡的機器需要維護保養以使其正常運轉一樣，為瞭抵消運轉時產生的損耗，人體內也有一套高效的維護機制來修理損壞的分子零件、清理各種垃圾分子。所謂的穩態就是維護機制和損耗之間的有機平衡。就像所有機器一樣，人體也會老化。漸漸地有一天，體內的維護機制趕不上人體的損耗。當細胞不能維持穩態時，生命的天平開始傾斜，衰老的魔爪漸漸靠近，最終將生命徹底侵蝕。
" 管住嘴 " 是有科學依據的
人體內的穩態有許多方面。蛋白質的穩態是其中之一。
試想一下，當你的房間堆滿很多年前的雜物和垃圾，導致你不能很快找到自己需要的東西時，你是否很難保持愉快的心情和高效的工作效率？同樣，當細胞內堆滿垃圾蛋白時，它的生命活動也會受到影響。目前人們認為，垃圾蛋白堆積破壞瞭蛋白質的穩態，是造成疾病和衰老的重要原因。
細胞清除垃圾蛋白是一個很神奇的過程，其中一種清除方式被稱為 " 自噬 "，即自我吞噬。年輕細胞的自噬能力往往高於年老的細胞。老年人體內細胞的自噬水平下降，各種垃圾蛋白開始積聚。我們看到的老年斑就是蛋白積聚的結果，人們熟知的阿爾茨海默病也是由於 Aβ 蛋白在神經細胞內大量積聚導致的。
那麼，是不是提高細胞的自噬能力就能延緩衰老呢？理論上來說的確如此。限制飲食（俗稱管住嘴）獲得的長壽很大程度上依賴於自噬水平的提高。
" 邁開腿 " 也是有科學依據的
活性氧穩態的破壞是衰老的另一個主要誘因。氧氣是一種化學性質很活潑的物質，它能讓萬物生長，也能讓鋼鐵生銹，活性氧則是更為活潑的含氧離子團。活性氧有一個外號叫 " 氧毒 "，是細胞加速衰老的元兇。隨著年齡的增長，人體內活性氧清除的效率越來越低，直至皺紋凸顯，疾病纏身。
既然活性氧那麼可惡，那我們是不是該徹底清除它們呢？並不是的。活性氧主要在細胞的能量工廠——線粒體中產生，是負責傳遞能量的搬運工。微量的活性氧是維持細胞正常生理活動所必需的。將小鼠的活性氧降低到正常水平以下並不能讓它們活得更長。
另外，運動能加速呼吸作用，同樣也能加速產生活性氧，而這對健康是有益無害的。正常細胞內有一整套完善的機制來清除多餘的活性氧。當活性氧含量上升時，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶等抗氧化酶的表達也會上升，迅速將過多的活性氧消滅。因此，當周圍的人因為細胞內活性氧的積聚而日漸衰老時，那些經常運動的人因為體內抗氧化酶的表達持續保持在較高水平而暫時躲過瞭歲月這把 " 殺豬刀 "。
