當心衰的治療效果不盡人意時，不妨換一種思路，在抑制腦啡肽酶的同時拮抗血管緊張素 II 受體，為患者帶來更好療效、更優選擇。
點評專傢丨山東大學齊魯醫院心內科 季曉平教授
來源 | 醫學界心血管頻道
點評專傢
季曉平教授
山東省首屆心血管病學專業博士生，2005~2006 年在美國 Hartford 醫院研修學習，中華醫學會心血管病學會第九屆全國委員，山東分會副主任委員，中國醫師協會心血管病學委員會全國委員，腫瘤心臟病分會副主任委員，中國醫師協會心力衰竭專業委員會常委，中國醫師學會心臟重癥分會常委，山東分會副主任委員；中國醫師學會雙心專傢委員會常委，山東分會副主任委員。國傢食品藥品監督總局新藥評審專傢，國傢自然基金評審專傢，全國臨床醫學專業學位教學案例評審專傢，多傢雜志編委及審稿人，承擔或參加 863、973、十一五、十二五、十三五、國傢自然等課題，發表論文三百餘篇。已在臨床一線工作 31 年，有著豐富的臨床經驗，對心血管疾病的診治有著較深的造詣，已培養博士生、碩士生 70 餘名。
緩解癥狀和改善預後，兩手都要硬
早在上世紀 70 年代初，腦啡肽酶（NEP）及其抑制劑（Sacubitril，沙庫巴曲）相繼被發現。臨床前研究發現，NEP 可以降解包括緩激肽、利鈉肽、血管緊張素 I 和 II 等在內的多種肽類 [ 1-3 ] ，發揮著重要的生理作用；相應的，沙庫巴曲可以增強環磷酸鳥苷（cGMP）介導的鈉尿肽（心房鈉尿肽和腦鈉肽等）的作用，包括舒張血管、利尿利鈉等。
而沙庫巴曲和經典血管緊張素 II 受體拮抗劑纈沙坦的鹽復合物諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦片）作為全球首個血管緊張素腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，更是站在 " 巨人 " 的肩膀上發揮著 "1+1＞2" 的作用：它不僅可以作用於利鈉肽系統，而且能夠抑制腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統（RAAS），在改善心肌重構的同時擴張血管、降低交感神經系統活性，達到雙管齊下的治療目的，改善心衰患者的癥狀、提高生活質量。
正如 " 有時治愈，經常幫助，總是安慰 " 所倡導的人文關懷那樣，現如今，沙庫巴曲纈沙坦或許可以作為治療心衰的更優選擇。
沙庫巴曲纈沙坦的真實臨床應用
病例 1
（病例一由山東大學齊魯醫院倪梅醫生提供）
★病例介紹
患者 40 歲，男性，主訴 " 咳嗽、咳痰並痰中帶血 20 天，憋氣 5 天 "，20 天前因受涼出現咳嗽咳痰，痰中帶血，近 5 天出現胸悶憋氣，漸出現夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸，水腫，2017 年 12 月 3 日於我院就診，以 " 心肌病變 " 收入病房。實驗室檢查 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）6500 pg/mL；吸煙史 10 餘年，戒煙 5 年；飲酒史 10 餘年（250~300 g/ 天），戒酒 5 年。入院診斷為：酒精性心肌病，左心室血栓， 慢性心衰（NYHA III 級），肺部感染。
•治療方案：
表 1：病例一患者前後治療方案對比（點擊查看大圖）
在患者入院的第 10 天，由於心率、液體管理及 NT-proBNP 下降不理想等原因，重新評估患者病情後調整用藥方案，病情得到有效控制。出院後隨訪顯示患者病情穩定，遂逐步加用沙庫巴曲纈沙坦至 100 mgbid（圖 1）。
•治療後評估：
治療前後療效對比見表 2。
表 2：患者沙庫巴曲纈沙坦治療前後療效對比（點擊查看大圖）
•治療體會：
沙庫巴曲纈沙坦可同時抑制腦啡肽酶和 RAAS，在阻斷 RAAS 不利作用的同時增強利鈉肽系統的有益作用，可明顯降低 NT-proBNP 水平、提高射血分數（EF），提高患者的活動耐量，並改善生活質量。
★病例討論
季曉平教授點評：
該病例診斷明確，為急性心衰發作患者，病情危重，合並多種並發癥，達到瞭酒精性心肌病的診斷標準。治療較積極，應用多種藥物改善患者癥狀並糾正多臟器損害，有效控制瞭患者的癥狀。後續隨訪一個月，患者處於穩定並逐漸改善的狀態，值得肯定。
但仍有值得商榷的部分如下：
該患者的 NYHA 分級應該為 IV 級；
急性心衰發作，應該以改善癥狀為主：充分應用利尿劑的基礎上，加用正性肌力藥物和擴血管藥物；
β 受體阻滯劑應在充分應用利尿劑、控制心衰癥狀的基礎上，從極小劑量開始使用，並每 2~4 周逐漸增加劑量，不可急於求成、不可過早給予 β 受體阻滯劑、不可快速增加劑量；
目前歐洲的許多專傢主張在急性期、β 受體阻滯劑還無法增加至大劑量時加用伊伐佈雷定，但缺乏證據和指南推薦；
皮膚瘀斑如果不嚴重，屬於微小出血或小出血時，應繼續應用抗凝藥；
目前患者血壓尚可，應該進一步增加沙庫巴曲纈沙坦的劑量，盡可能達到靶劑量，以進一步改善患者預後。
通過上述病例可以看出，早期患者改善不佳的重要原因之一是液體控制不佳、入量過多，當從第 10 天起充分改善容量負荷後，患者癥狀控制、指標改善。因此，早期、充分利尿劑的應用、嚴格控制液體入量非常必要。
病例 2
（病例二由中國醫學科學院阜外醫院周瓊醫生提供）
★ 病例介紹
患者 67 歲，女性，發現血壓高 15 年，心臟擴大 10 年，出現勞力性呼吸困難 8 年，自 2010 年起規律門診就醫，堅持服藥，卡維地洛與培哚普利均滴定達靶劑量，無煙酒嗜好，於 2017 年 11 月 28 日入院。實驗室檢查 NT-proBNP 2225 pg/mL。入院診斷為：高血壓病，心臟擴大，心律失常，完全性左束支傳導阻滯，心衰 C 期，NYHA 分級 II 級，左側腎切除，泌尿系感染。
•治療方案（患者訴求提高生活質量）：
沙庫巴曲纈沙坦（停用培哚普利 36 h 後應用，起始劑量 50 mg bid ，2018 年 1 月 18 日加量至 75 mg bid）
地高辛 0.125 mg qd
卡維地洛 56.25 mg bid
托拉塞米 10 mg qd
氯化鉀緩釋片 1 g bid
伊伐佈雷定 2.5 mg bid
甲磺酸左氧氟沙星 200 mg bid（2 周）
表 3：患者治療前後療效對比（點擊查看大圖）
本例患者為穩定的慢性收縮功能下降的心衰，已經窮盡瞭標準的抗心衰治療，但心臟未見縮小，EF 未見升高。由於已患病多年，患者要求 " 爭取活的時間長一些，生活質量好一些 "，遂嘗試采用新的治療方案。
用藥後，患者血壓波動較使用長效血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）小，患者自我感覺舒適，無不良反應情況。因此，在患者對於既往心衰標準治療的療效不滿意，或有更高生活質量需求，並能耐受足量 ACEI 的情況下，考慮改用沙庫巴曲纈沙坦治療。
★病例討論
季曉平教授點評意見：
本例為從 ACEI 成功轉換為沙庫巴曲纈沙坦的典型病例，治療規范、合理，符合目前指南推薦，值得推廣，部分值得商榷的內容如下 ：
患者 EF 低於 40%，充分藥物治療後，指標改善不明顯，可以考慮加用醛固酮受體拮抗劑治療；
患者目前血壓＞90/60 mmHg，應該進一步增加沙庫巴曲纈沙坦的劑量，以期達到更好療效的目的。
參考文獻：
1. Erdos & Skidgel. FASEB J 1989;3:145-51
2. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769 – 76
3. Stephenson & Kenny. Biochem J 1987;243:183 – 7
